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放射線治療後のがんの再発を引き起こす細胞群の同定

　ここでは2012年4月18日（日本時間）にNature Communicationsに掲載された最新の研究成果を紹介します。

研究の背景

　厚生労働省が公表した資料によると、日本人の約2人に1人が生涯のうちにがんに罹患し、3人に1人ががんで命を落としていることが報告されています。外科手術、抗がん剤、放射線などの治療を施してもなお、満足な治療成績が得られない原因は、悪性がん内部の一部の細胞が治療を生き延び、がんの再発を引き起こすからであると考えられています。しかし、治療抵抗性がん細胞ががん組織内部の何処に巣食い、どのようにがんの再発を引き起こすのかは明らかにされておらず、がんの完治を妨げる障害となっています。
　腫瘍血管を取り囲んで存在するがん細胞は、酸素と栄養源を容易に得ることが出来るため、活発に増殖しています。これらのがん細胞は有酸素がん細胞と呼ばれています（図1の青と緑に挟まれた領域に存在）。一方、血管から100mm程度離れているがん細胞は、血管から十分な酸素を得られないことから低酸素がん細胞と呼ばれています（図中緑色の領域に存在）。多くの低酸素がん細胞は低酸素誘導因子1（hypoxia-inducible factor 1: HIF-1）という遺伝子の働きによって低酸素環境に適応していますが（以降、HIF-1陽性低酸素がん細胞と呼びます）、HIF-1活性を得られないながらも辛うじて生きている低酸素がん細胞（HIF-1陰性低酸素がん細胞）も存在します。本研究で私達は「放射線治療後のがん再発における低酸素がん細胞の役割」を解析しました。

腫瘍血管（青）から100マイクロメートル程度の領域に低酸素がん細胞（緑）が存在する。

研究成果

　私達は、Cre-ERT2/loxP系を利用した部位特異的遺伝子組換え反応を利用して、HIF-1陽性低酸素がん細胞とHIF-1陰性低酸素がん細胞を光タンパク質で標識しました。そして、放射線治療後に再発してきたがんの内部に光標識細胞がどの程度存在するのかを定量しました。その結果、放射線治療前には悪性がんの17%にすぎなかったHIF-1陰性低酸素がん細胞が放射線治療を生き延び、再発がんの60％を占めるまでに増殖することを見出しました。この結果はHIF-1陰性低酸素がん細胞こそが再発がんの主な“源”であることを示しています。
　次に私達は、がんの再発過程でHIF-1陰性低酸素がん細胞がどの様に振舞うのかを解析しました。その結果、この細胞群が放射線治療後にHIF-1活性を獲得し、それを引き金に腫瘍血管に向かって移動し始めることが分かりました（左図）。またHIF-1阻害剤によってこの移動を抑制することで（右図）、放射線治療後のがんの再発を防げることを見出しました。

HIF-1陰性低酸素がん細胞（赤）は放射線照射後にHIF-1活性を獲得し、腫瘍血管に向かって移動し始めた。この移動はHIF-1阻害剤によって抑制出来、これががんの再発抑制につながった。

掲載論文の情報

これらの研究成果は、以下の論文に掲載されました。

*Harada H, Inoue M, Itasaka S, Hirota K, Morinibu A, Shinomiya K, Zeng L, Ou G, Zhu Y, Yoshimura M, McKenna WG, Muschel RJ, Hiraoka M.
Cancer cells that survive radiation therapy acquire HIF-1 activity and translocate towards tumour blood vessels.
Nature Communications. 3:783 doi: 10.1038/ncomms1786 (2012).